Ankylosing spondylitis: genomic and functional characterization of candidate genes and their repercussion in clinical practice

RESUMO: Introdução: A espondilite anquilosante (EA) é uma doença inflamatória crónica caracterizada pela inflamação das articulações sacroilíacas e da coluna. A anquilose progressiva motiva uma deterioração gradual da função física e da qualidade de vida. O diagnóstico e o tratamento precoces podem contribuir para um melhor prognóstico. Neste contexto, a identificação de biomarcadores, assume-se como sendo muito útil para a prática clínica e representa hoje um grande desafio para a comunidade científica. Objetivos: Este estudo teve como objetivos: 1 - caracterizar a EA em Portugal; 2 - investigar possíveis associações entre genes, MHC e não-MHC, com a suscetibilidade e as características fenotípicas da EA; 3 - identificar genes candidatos associados a EA através da tecnologia de microarray. Material e Métodos: Foram recrutados doentes com EA, de acordo com os critérios modificados de Nova Iorque, nas consultas de Reumatologia dos diferentes hospitais participantes. Colecionaram-se dados demográficos, clínicos e radiológicos e colhidas amostras de sangue periférico. Selecionaram-se de forma aleatória, doentes HLA-B27 positivos, os quais foram tipados em termos de HLA classe I e II por PCR-rSSOP. Os haplótipos HLA estendidos foram estimados pelo algoritmo Expectation Maximization com recurso ao software Arlequin v3.11. As variantes alélicas dos genes IL23R, ERAP1 e ANKH foram estudadas através de ensaios de discriminação alélica TaqMan. A análise de associação foi realizada utilizando testes da Cochrane-Armitage e de regressão linear, tal como implementado pelo PLINK, para variáveis qualitativas e quantitativas, respetivamente. O estudo de expressão génica foi realizado por Illumina HT-12 Whole-Genome Expression BeadChips. Os genes candidatos foram validados usando qPCR-based TaqMan Low Density Arrays (TLDAs). Resultados: Foram incluídos 369 doentes (62,3% do sexo masculino, com idade média de 45,4 ± 13,2 anos, duração média da doença de 11,4 ± 10,5 anos). No momento da avaliação, 49,9% tinham doença axial, 2,4% periférica, 40,9% mista e 7,1% entesopática. A uveíte anterior aguda (33,6%) foi a manifestação extra-articular mais comum. Foram positivos para o HLA-B27, 80,3% dos doentes. Os haplótipo A*02/B*27/Cw*02/DRB1*01/DQB1*05 parece conferir suscetibilidade para a EA, e o A*02/B*27/Cw*01/DRB1*08/DQB1*04 parece conferir proteção em termos de atividade, repercussão funcional e radiológica da doença. Três variantes (2 para IL23R e 1 para ERAP1) mostraram significativa associação com a doença, confirmando a associação destes genes com a EA na população Portuguesa. O mesmo não se verificou com as variantes estudadas do ANKH. Não se verificou associação entre as variantes génicas não-MHC e as manifestações clínicas da EA. Foi identificado um perfil de expressão génica para a EA, tendo sido validados catorze genes - alguns têm um papel bem documentado em termos de inflamação, outros no metabolismo da cartilagem e do osso. Conclusões: Foi estabelecido um perfil demográfico e clínico dos doentes com EA em Portugal. A identificação de variantes génicas e de um perfil de expressão contribuem para uma melhor compreensão da sua fisiopatologia e podem ser úteis para estabelecer modelos com relevância em termos de diagnóstico, prognóstico e orientação terapêutica dos doentes. -----------ABSTRACT: Background: Ankylosing Spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disorder characterized by inflammation in the spine and sacroiliac joints leading to progressive joint ankylosis and in progressive deterioration of physical function and quality of life. An early diagnosis and early therapy may contribute to a better prognosis. The identification of biomarkers would be helpful and represents a great challenge for the scientific community. Objectives: The present study had the following aims: 1- to characterize the pattern of AS in Portuguese patients; 2- to investigate MHC and non-MHC gene associations with susceptibility and phenotypic features of AS and; 3- to identify candidate genes associated with AS by means of whole-genome microarray. Material and Methods: AS was defined in accordance to the modified New York criteria and AS cases were recruited from hospital outcares patient clinics. Demographic and clinical data were recorded and blood samples collected. A random group of HLA-B27 positive patients and controls were selected and typed for HLA class I and II by PCR-rSSOP. The extended HLA haplotypes were estimated by Expectation Maximization Algorithm using Arlequin v3.11 software. Genotyping of IL23R, ERAP1 and ANKH allelic variants was carried out with TaqMan allelic discrimination assays. Association analysis was performed using the Cochrane-Armitage and linear regression tests as implemented in PLINK, for dichotomous and quantitative variables, respectively. Gene expression profile was carried out using Illumina HT-12 Whole-Genome Expression BeadChips and candidate genes were validated using qPCR-based TaqMan Low Density Arrays (TLDAs). Results: A total of 369 patients (62.3% male; mean age 45.4±13.2 years; mean disease duration 11.4±10.5 years), were included. Regarding clinical disease pattern, at the time of assessment, 49.9% had axial disease, 2.4% peripheral disease, 40.9% mixed disease and 7.1% isolated enthesopathic disease. Acute anterior uveitis (33.6%) was the most common extra-articular manifestation. 80.3% of AS patients were HLA-B27 positive. The haplotype A*02/B*27/Cw*02/DRB1*01/DQB1*05 seems to confer susceptibility to AS, whereas A*02/B*27/Cw*01/DRB1*08/DQB1*04 seems to provide protection in terms of disease activity, functional and radiological repercussion. Three markers (two for IL23R and one for ERAP1) showed significant single-locus disease associations. Association of these genes with AS in the Portuguese population was confirmed, whereas ANKH markers studied did not show an association with AS. No association was seen between non-MHC genes and clinical manifestations of AS. A gene expression signature for AS was established; among the fourteen validated genes, a number of them have a well-documented inflammatory role or in modulation of cartilage and bone metabolism. Conclusions: A demographic and clinical profile of patients with AS in Portugal was established. Identification of genetic variants of target genes as well as gene expression signatures could provide a better understanding of AS pathophysiology and could be useful to establish models with relevance in terms of susceptibility, prognosis, and potential therapeutic guidance

O vizinho mais próximo e mais solitário de dois lados - uma variação da heurística do vizinho mais próximo para o problema do caixeiro viajante

Este artigo apresenta uma nova heurística para o problema do caixeiro viajante que introduz o conceito de solidão de uma cidade - calculada como a distância média dessa cidade a todas as outras - e o combina com ideias de outras variações de heurísticas do vizinho mais próximo. Tendo a mesma complexidade das heurísticas de vizinho mais próximo mais rápidas, o novo método conduz a melhores resultados que estas heurísticas, ultrapassando igualmente várias outras heurísticas reportadas na literatura. Uma característica interessante da heurística proposta é que dá prioridade a localizações mais isoladas na definição de rotas. A antecipação da distribuição de bens e serviços a localizações mais periféricas pode ser considerada uma externalidade social positiva, tornando a heurística passível de adopção por determinadas entidades por razões não meramente económicas mas também sociais.This paper presents a new tour construction heuristic for the travelling salesman problem that introduces the concept of loneliness of a city computed from the average distance of that city to all others and combines it with ideas from other nearest neighbour heuristics. Having the same time complexity of the faster nearest neighbour heuristics, the new method clearly leads to better tours, outperforming them as well as several other tour construction heuristics reported in the literature. A promising feature of the proposed heuristic is that it gives some priority to more isolated locations in travel route definitions. The earlier distribution of goods and services to loneliest sites might be considered a positive social externality that is appealing to the application of heuristics by public or private institutions that are engaged in acts of social responsibility

Sistema numérico ternário com deslocamento zero: a maneira mais económica de representar números

This paper concerns the efficiency of number systems. Following the identification of the most economical conventional integer number system, from a solid criteria, an improvement to such system’s representation economy is proposed which combines the representation efficiency of positional number systems without 0 with the possibility of representing the number 0. A modification to base 3 without 0 makes it possible to obtain a new number system which, according to the identified optimization criteria, becomes the most economic among all integer ones.Este artigo aborda a questão da eficiência de sistemas de números. Partindo da identificação da mais económica base inteira de números de acordo com um critério preestabelecido, propõe-se um melhoramento à economia de representação nessa mesma base através da combinação da eficiência de representação de sistemas de números posicionais sem o zero com a possibilidade de representar o número zero. Uma modificação à base 3 sem zero permite a obtenção de um novo sistema de números que, de acordo com o critério de optimização identificado, é o sistema de representação mais económico entre os sistemas de números inteiros.peerreviewe

Phosphorus Magnetic Resonance Spectroscopy In The Investigation Of Temporal Lobe Epilepsy: 'reading Between The Lines' Of Metabolic Abnormalities

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Las prácticas académicas. ¿Un ritual consentido o un proceso de (des)integración?

Las prácticas académicas se han constituido en una dimensión importante de la vida asociativa estudiantil. Defendida por muchos, incomprendida por algunos, abusiva, y apenas ejercida por otros, se trata de un ritual polémico que en los últimos años ha dado mucho de qué hablar. Para sus defensores es vista como una práctica integradora, sin embargo, la realidad refleja unas prácticas exageradas y un sentimiento de humillación que, frecuentemente, supera lo razonable. Dichas prácticas exageradas y momentos desagradables reciben quejas, las cuales, tras ser difundidas en la sociedad, conducen al rechazo de este tipo de prácticas. En cualquier caso, el ritual se repite año tras año, el rechazo y las quejas de los entonces “caloiros” (estudiantes del primer curso), dan lugar al ya mencionado sentimiento de humillación y al abuso de poder por parte de los practicantes “doctores”, que, estando también de prácticas, únicamente se encuentran en horizontes temporales y en cursos académicos diferentes. Con el objetivo de profundizar en la comprensión de esta problemática, desarrollamos un estudio de exploración a través de la aplicación de una encuesta a alumnos de enseñanza superior. Aplicamos, todavía, el inventario clínico del auto-concepto de Vaz Serra (1986) y la escala de satisfacción con el soporte social de Pais Ribeiro (1999). El análisis de los datos nos permitirá obtener evidencias empíricas sobre tal controversia y actual problemática y planear, si así se considerase, formas de intervención adecuadas. The academic praxis has been acting as an important dimension of student associations. Advocated by many, misunderstood by some, unfair and badly-performed by others, they constitute a controversial ritual, which in recent years has given much to talk about. For its defenders, it is seen as an integrative practice but the reality has left transpire some exaggerations and a feeling of humiliation that often exceeds what is reasonable. The exaggerations and deviations have conducted to complaints that once released in the media, lead to the rejection of these practices. However, the ritual is repeated year after year, the revulsion and complaints of the then “freshmen”, give rise to the already spoken humiliation and abuse of power by the "doctors" practice’s whom, being the same people, only are on different time horizons and different academic years. With the aim of deepen knowledges on this subject we develop an exploratory study with the help of an inquiry applied to higher education students. We apply also the self-concept inventory of Vaz Serra (1986) and the self-satisfaction social scale of Pais Ribeiro (1999).Data analysis, allow us to obtain empirical evidence on such a controversial and actual issue and plan, if necessary appropriate forms of intervention

The construction of social and professional identity of a feminine profession : nursing

Durante miles de anos, la practica de los cuidados cotidianos, los cuidados que soportan la vida, se ha ligado fundamentalmente a la actividad de los diversos papeles que habian sido atribuidos a la mujer. La simple imagen de alguien que cuida con carino persiste en el tiempo. Desde los tiempos mas remotos, nos viene la imagen de una mujer consagrada, que atiende a los pacientes como una exigencia del deber cristiano y como un medio de salvacion. Asi, mas que una profesion, la enfermerfa adquiere un estatus de vocacion

A emergência da gerontologia como profissão e o seu reconhecimento social em Portugal

A gerontologia enquanto disciplina académica e actividade profissional tem sofrido um desenvolvimento notável nas últimas décadas. Em Portugal, à semelhança de outros países europeus com uma população muito envelhecida, o desenvolvimento da gerontologia tem sido fundamental na evolução quantitativa e qualitativa dos cuidados gerontológicos formais. Em grande medida, essa evolução é devida ao aparecimento na última década de novos profissionais com diplomas de primeiro ciclo em gerontologia. Importa, no contexto da sociologia das profissões, estudar o processo de inserção profissional dos gerontólogos, assim como o seu papel específico no desenvolvimento dos cuidados e serviços disponibilizados aos idosos. Objetivos: Estudar a perceção dos gerontólogos e das entidades empregadoras sobre o desempenho profissional do gerontólogo no contexto de trabalho; Encontrar pontos de convergência e de divergência com os desempenhos de outros profissionais diplomados envolvidos na prestação de cuidados formais aos idosos; Incrementar o conhecimento empírico sobre o conceito de cuidado gerontológico formal. Metodologia: Foram realizadas cerca de uma dezena de entrevistas em profundidade a gerontólogos e a entidades empregadoras de gerontólogos, abordando as questões relacionadas com os objetivos acima referidos. Resultados e conclusões: Foram encontradas evidências empíricas bastantes sobre a especificidade do trabalho efetuado pelos gerontólogos. É nítida a evidência de competências técnicas, comunicacionais e organizacionais, que podem ser consideradas específicas a este grupo profissional e que se distinguem das evidenciadas por outros diplomados cuidadores de idosos. O destaque vai para a sensibilidade dos gerontólogos para detetar atempadamente sintomas de envelhecimento patológico e para o contacto pessoal com o idoso e suas famílias. É ainda muito referida e valorizada a sua capacidade para organizar e desenvolver serviços e actividades inovadoras. A interiorização do conceito de interdisciplinaridade e a capacidade de integrar e dinamizar equipas técnicas interdisciplinares é igualmente referida como uma característica deste grupo profissional. Todavia, também são apontadas algumas dificuldades comunicacionais e de repartição das competências com os profissionais de saúde habitualmente e tradicionalmente envolvidos na prestação de cuidados formais a idosos.Abstract: Gerontology, both as a subject and as a profession has undergone a remarkable development in recent decades. In Portugal, like in other European countries with a very aged population, the development of gerontology has been instrumental in the evolution of quantitative and qualitative formal geriatric care. To a large extent, in the last decade this evolution is due to the appearance of a new professional with a first degree diploma in gerontology. In the context of the sociology of professions, it is vital to study the process of vocational integration of gerontologists as well as its specific role in the development of care and services available to seniors. Objectives: To study the perception of gerontologists and their employers on the performance of the professional gerontologist in the workplace in order to find points of convergence and divergence with the performance of other graduate professionals involved in providing formal care to the elderly; To increase empirical knowledge about the concept of formal gerontological care. Methodology: Around a dozen in-depth interviews made to gerontologists and the employers of gerontologists and addressing issues related to the previously mentioned objectives. Results and conclusions: We found plenty of empirical evidence on the specificity of the work done by gerontologists. There is a clear evidence of technical, organizational and communicative skills, which can be considered specific to this professional group and which are distinctive from those shown by other graduated caregivers for the elderly. The focus is on the sensitivity of gerontologists to detect pathological symptoms of aging time and a personal contact with the elderly and their families. The focus goes to the sensibility of the gerontologists to detect in advance symptoms of a pathological aging, and to a personal contact with the eldery and their families. It is still very valuable their ability to organize and develop innovative services and activities. The internalization of the concept of interdisciplinarity and the ability to integrate and streamline interdisciplinary technical teams is also mentioned as a feature of this professional group. However, we also point out some difficulties of communication and sharing skills with health professionals commonly and traditionally involved in providing formal care to the elderly. Keywords: Gerontology, professionalization, professional identity, professional knowledge, geriatric care